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　　1.結(jié)核病治療新藥物

　　截止2018年8月進(jìn)行I、II,、III期試驗(yàn)的共20種藥物,，而2017年8月僅17種。這包括11種新化合物：Contezolid,、Delpazolid,、GSK-3036656、Macozinone,、OPC-167832,、Pretomanid、Q203,、SQ109,、Sutezolid、TBA-7371和TBI-166,。另外兩種藥物（貝達(dá)喹啉和德拉馬尼）已經(jīng)根據(jù)IIb期結(jié)果獲得快速批準(zhǔn)或條件性的監(jiān)管批準(zhǔn),。正在進(jìn)行下一步研究的七種改良藥物是氯法齊明、利奈唑胺,、左氧氟沙星,、莫西沙星、硝唑尼特,、利福平（高劑量）和利福噴丁,。

　　新的結(jié)核病藥物治療方案也正在驗(yàn)證中。

　　1.1新型化合物/新藥

　　貝達(dá)喹啉

　　根據(jù)IIb期試驗(yàn)結(jié)果,，世衛(wèi)組織發(fā)布了關(guān)于2013年使用貝達(dá)喹啉治療成人耐多藥結(jié)核病的臨時(shí)政策指導(dǎo)性意見,，建議在選擇合適的患者、遵循WHO推薦的方案設(shè)計(jì),、密切進(jìn)行治療監(jiān)測,、積極開展結(jié)核藥物安全監(jiān)測和管理,、并在知情同意的前提下，使用貝達(dá)喹啉加強(qiáng)耐多藥結(jié)核病的長期治療方案,，這個(gè)指導(dǎo)性意見是根據(jù)2016年的觀察性研究數(shù)據(jù)提出的,。

　　將貝達(dá)喹啉作為MDR-TB患者 6個(gè)月和9個(gè)月短程治療方案的一部分，與WHO推薦的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療相比,，STREAM試驗(yàn)III期第二階段正在研究其安全性和有效性,。該研究從2016年3月開始招募患者，預(yù)計(jì)將在2020年獲得首次結(jié)果,。菲律賓,、俄羅斯聯(lián)邦和南非正在進(jìn)行一項(xiàng)使用貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病兒童的研究。貝達(dá)喹啉也被用于所有口服治療方案的試驗(yàn),，并且已經(jīng)開始對其在治療藥物敏感性結(jié)核患者治療中的應(yīng)用進(jìn)行審查,。

　　Contezolid

　　MRX4是Contezolid（MRX-1）的前體藥物，目前正在美國進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn),。MRX-1是一種惡唑烷酮類抗生素,，對革蘭氏陽性病原體有效?？诜o藥的MRX-1在全身和局部感染小鼠模型中顯示出與利奈唑胺相同或更好的功效,。

　　德拉馬尼

　　根據(jù)IIb期試驗(yàn)結(jié)果，世衛(wèi)組織于2014年發(fā)布了關(guān)于使用德拉馬尼治療成年耐多藥結(jié)核病的臨時(shí)政策指導(dǎo),。這取決于選擇適當(dāng)?shù)幕颊?，遵循WHO建議的方案設(shè)計(jì),、密切進(jìn)行治療監(jiān)測,、積極開展結(jié)核藥物安全監(jiān)測和管理、獲得知情同意,。 2016年使用德拉馬尼治療患有耐多藥結(jié)核病的兒童和青少年的結(jié)果公布后,，WHO關(guān)于成人使用德拉馬尼的臨時(shí)指南將適用患者年齡擴(kuò)大至包括6-17歲。

　　2017年11月,，日本制造商Otsuka Pharmaceutical向WHO報(bào)告了一項(xiàng)III期試驗(yàn)的最終結(jié)果,，該試驗(yàn)評估了德拉馬尼作為新增藥物的優(yōu)化治療方案對MDR-TB成人患者的安全性和有效性。WHO組織專家對新數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查,，并于2018年1月發(fā)表了立場聲明,，指出有關(guān)德拉馬尼的附條件的指南仍然有效，但只有在根據(jù)WHO推薦不能組成有效方案時(shí),，才能將德拉馬尼增加到耐多藥結(jié)核病的長期治療方案中,。2018年，WHO分析了第三階段試驗(yàn)的其他數(shù)據(jù),，以及其他含有德拉馬尼治療方案的研究數(shù)據(jù),，并將其作為WHO耐藥結(jié)核病治療指南的主要更新部分,。

　　與貝達(dá)喹啉一樣，德拉馬尼被用于所有口服治療方案試驗(yàn)中,。其他試驗(yàn)研究也將德拉馬尼作為新增藥物的優(yōu)化治療方案,，用來治療6歲以下的兒童。研究其在耐多藥結(jié)核病患者接觸者中預(yù)防耐藥結(jié)核病的應(yīng)用已在計(jì)劃之中,。

　　Delpazolid (LCB01-0371)

　　Delpazolid是由LegoChem BioSciences開發(fā)的新型惡唑烷酮,。其在韓國于2017進(jìn)入II期試驗(yàn)。

　　GSK-3036656

　　GSK-3036656是由葛蘭素史克開發(fā)的一種新的氧雜硼烷化合物,。I期試驗(yàn)于2017年3月開始,。

　　Macozinone

　　Macozinone（即PBTZ169）是由Nearmedic Plus開發(fā)的苯并噻嗪酮。I期試驗(yàn)已經(jīng)完成,，在俄羅斯聯(lián)邦進(jìn)行II期試驗(yàn),。 2018年在瑞士開始使用新配方的I期試驗(yàn)。

　　OPC-167832

　　OPC-167832是大冢公司開發(fā)的一種喹諾酮類藥物,，對生長和細(xì)胞內(nèi)的桿菌均有殺菌作用,。單次遞增劑量研究已經(jīng)完成。在2018年開展單獨(dú)和聯(lián)合使用OPC-167832的多次遞增劑量/早期殺菌活性（EBA）研究,。

　　Pretomanid

　　Pretomanid是一種硝基咪唑類藥物,，由全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟（TB聯(lián)盟）研發(fā)。目前該藥作為治療藥物敏感和耐藥結(jié)核病的聯(lián)合方案的一部分,，包括XDR-TB,。

　　Q203

　　Q203是一種新型的咪唑并吡啶類化合物，由Qurient研發(fā)（韓國）,。I期試驗(yàn)對不同劑量水平的單次給藥進(jìn)行了評價(jià),，計(jì)劃進(jìn)行II期試驗(yàn)。

　　SQ109

　　SQ109是Sequella Inc.（美國）和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的一種新的小分子藥物,。在俄羅斯聯(lián)邦的7個(gè)臨床中心已經(jīng)完成了將藥物增加到耐多藥結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)方案的IIb / III期試驗(yàn),；2017年3月報(bào)道了其在安全性、有效性和耐受性方面的積極成果,，美國正在計(jì)劃實(shí)施II期試驗(yàn),。

　　Sutezolid

　　Sutezolid (PNU-100480)是一種惡唑烷酮類藥物，而且是利奈唑胺的類似物,。2012年發(fā)布的一項(xiàng)早期殺菌活性研究的結(jié)果顯示,，采用這一藥物治療14天后，可使集落形成單位的數(shù)量相比基線水平出現(xiàn)明顯降低,。2017年1月,，Medicines Patent Pool宣布已與約翰·霍普金斯大學(xué)簽署許可協(xié)議，以促進(jìn)與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于臨床開發(fā),。2017年世界防治結(jié)核病日,，結(jié)核病聯(lián)盟和Medicines Patent Pool宣布了關(guān)于Sutezolid臨床開發(fā)的許可協(xié)議,。

　　TBA-7371

　　TBA-7371是酶DprE1的抑制劑，其在分枝桿菌細(xì)胞壁組分的合成中是必需的,。該抑制劑已顯示出對已知抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核分枝桿菌菌株具有活性,。結(jié)核病聯(lián)盟正在美國進(jìn)行I期試驗(yàn)。

　　TBI-166

　　TBI-166通過結(jié)核病聯(lián)盟,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院合作進(jìn)行優(yōu)化,。該利尿吩嗪化合物具有改善的物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（以避免皮膚變色），并且具有與氯法齊明相似的功效,。I期臨床試驗(yàn)于2018年1月在中國開展,。

　　1.2獲批用于新用途的藥物

　　氯法齊明

　　氯法齊明是一種用于治療麻風(fēng)病的亞甲基吩嗪類藥物，正采用TB感染的臨床前模型探索其在耐多藥結(jié)核病治療中的應(yīng)用,，以更好地了解其抗結(jié)核的效果,。制造該藥的諾華公司已經(jīng)撤回了對II期試驗(yàn)的支持；然而,，氯法齊明作為MDRTB治療方案的一個(gè)藥物正在進(jìn)行III期試驗(yàn),。

　　左氧氟沙星

　　左氧氟沙星正在進(jìn)行一項(xiàng)名為Opti-Q的II期試驗(yàn)，其目的是探索左氧氟沙星用于治療涂片和培養(yǎng)陽性成人耐多藥結(jié)核病患者的最佳使用劑量,。作為優(yōu)化方案的一部分,，正在測試四種劑量（11,14,17,20mg / kg）。該試驗(yàn)的研究對象納入和隨訪已經(jīng)在秘魯和南非完成,，目前正在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,。

　　利奈唑胺

　　利奈唑胺是一種惡唑烷酮，對結(jié)核病有很強(qiáng)的活性,。 目前已廣泛應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療,，有良好的證據(jù)表明，將其加入治療方案可提高培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率和治愈率,。由于藥物的有效治療劑量范圍比較窄,，最佳給藥劑量仍未知,，結(jié)核病聯(lián)盟正在實(shí)施一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn),，以評估5種劑量的利奈唑胺在成人結(jié)核病患者中的殺菌活性、安全性,、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué),。

　　莫西沙星

　　莫西沙星被包含在幾種新方案的試驗(yàn)試驗(yàn)中，這些方案用于治療藥物敏感和耐藥結(jié)核病,。

　　硝唑尼特

　　硝唑尼特是一種抗寄生蟲藥物,，一項(xiàng)在海地進(jìn)行的II期試驗(yàn)中正對其抗結(jié)核作用進(jìn)行測試。

　　利福平（高劑量）

　　2017年發(fā)表了來自PanACEA聯(lián)盟的多組,、多階段結(jié)核?。∕AMS-TB）試驗(yàn)的結(jié)果,。結(jié)果顯示：給予35mg/kg利福平超過12周是安全的，將培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間從62天縮短至到48天,。其他試驗(yàn)組,，包括10mg/kg或20mg/kg利福平、莫西沙星和SQ109的各種組合,，與對照組相比沒有顯著改善,。將所有數(shù)據(jù)都考慮在內(nèi)時(shí)，表明使用35mg/kg劑量的利福平12周可能改善治療結(jié)果,。這項(xiàng)試驗(yàn)是第一個(gè)多組適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì),，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的多個(gè)地點(diǎn)成功實(shí)施。這可能有助于為降低成本加速測試新的結(jié)核病治療方案鋪平道路,。

　　利福噴丁

　　正在進(jìn)行三項(xiàng)利福噴丁治療藥物敏感性結(jié)核病的有效性的研究,。結(jié)核病研究聯(lián)盟（TBTC）研究31 / ACTG A5349是一項(xiàng)III期試驗(yàn)，正在研究利福噴丁聯(lián)合或不聯(lián)合使用莫西沙星將藥物敏感性肺結(jié)核的治療時(shí)間縮短至4個(gè)月,。TBTC研究35是一項(xiàng)II期臨床研究,，新的利福噴丁水分散性兒科制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究計(jì)劃于2018年在南非的兩個(gè)地點(diǎn)開始。TBTC研究37是III期臨床試驗(yàn),，選擇結(jié)核病低負(fù)擔(dān)地區(qū),，采用每天服用利福噴丁、6周療程治療HIV陰性的LTBI者,，評價(jià)其安全性和有效性,，且與當(dāng)?shù)乜捎玫?-4個(gè)月的以利福霉素為基礎(chǔ)的治療方案進(jìn)行比較。

　　2.藥物敏感或耐藥結(jié)核的新治療方案

　　新的聯(lián)合治療方案都處于II期或III期試驗(yàn)階段,。

　　ACTG A5343 DELIBERATE

　　ACTG A5343 DELIBERATE試驗(yàn)正在研究德拉馬尼和貝達(dá)喹啉單獨(dú)和聯(lián)合使用的心臟毒性,、以及藥物動(dòng)力學(xué)和藥物之間相互作用的研究，試驗(yàn)由NIH 和NIAID贊助,。

　　endTB

　　endTB試驗(yàn)于2017年開始,，該試驗(yàn)將對治療MDR-TB或XDR-TB的幾種治療方案與現(xiàn)有的WHO推薦治療方案進(jìn)行比較。所研究方案中的藥物包括貝達(dá)喹啉或德拉馬尼（或兩者都有）,、莫西沙星或左氧氟沙星,，以及吡嗪酰胺加利奈唑胺或氯法齊明（或兩者都有），組成了多種聯(lián)合方案,。

　　MDR-END

　　MDR-END研究是用9-12個(gè)月的德拉馬尼,、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺治療氟喹諾酮類藥物敏感的MDR-TB患者,。

　　NeXT

　　NeXT研究是應(yīng)用6-9個(gè)月的無注射劑方案（包括貝達(dá)喹啉,、乙硫異煙胺或高劑量異煙肼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺）治療MDR-TB,，并與21-24個(gè)月治療方案進(jìn)行比較,。2016年開始在南非招募患者。

　　NiX-TB,、ZeNix和BPaMZ

　　NiX-TB試驗(yàn)是研究6個(gè)月全口服方案（貝達(dá)喹啉,、pretomanid和利奈唑胺聯(lián)合）治療XDR-TB和治療不耐受耐多藥治療或耐多藥治療失敗的結(jié)核病患者的安全性和有效性。結(jié)核病聯(lián)盟在南非開展研究,。主要終點(diǎn)事件為完成治療后6個(gè)月隨訪期細(xì)菌學(xué)仍陽性,、復(fù)發(fā)或臨床失敗，首批15名患者治愈率為87%,。一項(xiàng)名為ZeNix的后續(xù)試驗(yàn)正在探索使利奈唑胺達(dá)到毒性最小的更低劑的量和更短的療程,。

　　結(jié)核病聯(lián)盟也正在實(shí)施貝達(dá)喹啉、pretomanid,、莫西沙星和吡嗪酰胺（BPaMZ）的IIc/III期試驗(yàn)（Simplici TB）,，研究對象包括敏感性結(jié)核病和耐多藥結(jié)核病患者。主要終點(diǎn)事件為2個(gè)月的培養(yǎng)陰轉(zhuǎn),。此前BPaMZ方案的IIb期臨床研究顯示,，耐多藥結(jié)核病患者在2個(gè)月時(shí)的培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率接近100％。

　　STREAM

　　STREAM 1期試驗(yàn)在埃塞俄比亞,、蒙古,、南非和越南開展，其目的是比較耐多藥結(jié)核病9個(gè)月方案和18-24個(gè)月方案,。III期試驗(yàn)的招募和隨訪于2018年完成,。

　　在初步結(jié)果發(fā)布后，WHO對STREAM試驗(yàn)聯(lián)盟提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行了快速審查,。分析顯示：長期治療組患者的“有利結(jié)果”略高于短期治療組患者,；不能顯示研究方案定義的非劣效性。審查中期結(jié)果的外部專家建議,，國家結(jié)核病規(guī)劃和其他利益相關(guān)者應(yīng)在2016年發(fā)布的世界衛(wèi)生組織指南中建議的相同條件下繼續(xù)使用較短的耐多藥結(jié)核病治療方案,。STREAM第1階段試驗(yàn)的最終結(jié)果已用于WHO2018年耐多藥結(jié)核病治療指南的更新。

　　TB-PRACTECAL

　　TB-PRACTECAL試驗(yàn)是一項(xiàng)II/III期試驗(yàn),，旨在評價(jià)包括貝達(dá)喹啉,、pretomanid、利奈唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合莫西沙星或氯法齊明的6個(gè)月治療方案用于成人MDR-TB或XDR-TB患者治療中的安全性和有效性,。主要結(jié)果包括8周培養(yǎng)陰轉(zhuǎn),、不良結(jié)局（治療失敗或復(fù)發(fā),、死亡,、停藥或隨訪72周期間丟失）的發(fā)生，這項(xiàng)試驗(yàn)在白俄羅斯,、烏茲別克斯坦和南非進(jìn)行,。

　　(原文鏈接：http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/）

　　

 

 

編譯單位：中國疾控中心結(jié)核病預(yù)防控制中心 　　張夢嫻  成君