| 馬爾堡出血熱 (Marburg hemorrhagic fever，MHF) 是一種以急性發(fā)熱伴有嚴(yán)重出血為主要表現(xiàn)的傳染性疾病,，經(jīng)密切接觸傳播,，傳染性強(qiáng)，病死率高,。1967年秋,，德國(guó)馬爾堡、法蘭克福和前南斯拉夫貝爾格萊德幾家疫苗實(shí)驗(yàn)室的工作人員,，因在實(shí)驗(yàn)中接觸一批從烏干達(dá)運(yùn)來(lái)的非洲綠猴后,，同時(shí)爆發(fā)一種嚴(yán)重出血熱。馬爾堡疫苗研究所首次從上述患者的血液和組織細(xì)胞中分離出一種新病毒,，因而命名為馬爾堡病毒 (Marburg Virus),，其所致的疾病稱為馬爾堡出血熱。 [病原學(xué)] 一,、形態(tài)與結(jié)構(gòu) 馬爾堡病毒屬于絲狀病毒科 (Filoviridae),。在自然狀態(tài)下，病毒呈多態(tài)性,，有時(shí)呈分支或盤(pán)繞狀,，盤(pán)繞成“U”或“6”形狀或環(huán)形。馬爾堡病毒為RNA病毒,，直徑80 nm,，長(zhǎng)度700～1400 nm，表面有突起,，有螺旋形包膜,。包膜內(nèi)有一個(gè)管狀核心結(jié)構(gòu)，為螺旋狀核衣殼所圍繞,。 二,、分子生物學(xué) 病毒基因組為單股負(fù)鏈RNA，長(zhǎng)約19kb,，編碼7種病毒蛋白,，包括N蛋白 (nucleoprotein，NP),、病毒蛋白35 (VP35),、病毒蛋白30 (VP30),、病毒蛋白24 (VP24)、糖蛋白4 (gp4),、RNA依賴的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40),。 三、生物學(xué)特性 病毒對(duì)熱有中度抵抗力,，56℃ 30分鐘不能完全滅活,，但60℃ 1小時(shí)感染性喪失。在室溫及4℃存放35 天其感染性基本不變,，-70℃可以長(zhǎng)期保存,。一定劑量的紫外線、γ射線,、脂溶劑,、β-丙內(nèi)酯、次氯酸,、酚類等均可滅活,。 本病毒可在多種細(xì)胞中培養(yǎng)，其中包括Vero細(xì)胞,、Vero E6細(xì)胞和Hela細(xì)胞等,。 目前只發(fā)現(xiàn)一種血清型。 [流行病學(xué)] 一,、傳染源 感染病毒的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和病人是主要傳染源,。通常先由被感染的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物(如綠猴) 將病毒傳染給人，然后再由病人傳染給其他健康人,。馬爾堡病毒的傳染性極強(qiáng),，癥狀越重的患者傳染性越強(qiáng)，潛伏期患者的傳染性弱,。人不是病毒自然循環(huán)中的一部分,，只是偶然被感染。 本病毒在自然界中的儲(chǔ)存宿主目前尚不清楚,。 二,、傳播途徑 主要經(jīng)密切接觸傳播，即接觸病死動(dòng)物和病人的尸體,，以及感染動(dòng)物和病人的血液,、分泌物、排泄物,、嘔吐物等,，經(jīng)粘膜和破損的皮膚傳播。在非洲疫區(qū)，因葬禮時(shí)接觸病人尸體,，曾多次發(fā)生本病暴發(fā),。通過(guò)密切接觸也可以造成醫(yī)院感染和實(shí)驗(yàn)室感染。此外,，通過(guò)使用被污染的注射器等可造成醫(yī)源性傳播,。有報(bào)道，病人在臨床康復(fù)3月內(nèi),，仍可在精液中檢出馬爾堡病毒,，因此，存在性傳播的可能性,。通過(guò)含本病毒的氣溶膠感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也有報(bào)道。 三,、人群易感性 人對(duì)馬爾堡病毒普遍易感,，高危人群為接觸被感染的動(dòng)物及病人尸體者，以及密切接觸病人的親屬和醫(yī)護(hù)人員,。人在感染2周后可產(chǎn)生中和抗體,，從而獲得免疫力。1985～1987年在幾個(gè)非洲國(guó)家的一般人群中進(jìn)行病毒性出血熱抗體檢測(cè)發(fā)現(xiàn),，抗馬爾堡病毒抗體的陽(yáng)性率為0.39%,。 四、流行特征 至今,，馬爾堡出血熱的自然流行局限于一些非洲國(guó)家,，如剛果、安哥拉等,，無(wú)明顯的季節(jié)性,。在1998年剛果發(fā)生馬爾堡出血熱流行前，本病多為散發(fā),，但在家庭,、醫(yī)院及社區(qū)內(nèi)也可暴發(fā)。 [發(fā)病機(jī)制與病理改變] 一,、發(fā)病機(jī)制 馬爾堡病毒進(jìn)入人體后,，首先侵犯樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，爾后被帶至區(qū)域淋巴結(jié),，在淋巴系統(tǒng)內(nèi)播散,，并通過(guò)血行感染肝、脾和其他組織,。本病的發(fā)病機(jī)制主要包含以下兩方面：1. 病毒感染宿主細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞的直接損傷：其機(jī)制是：病毒和細(xì)胞表面的凝集素結(jié)合,，通過(guò)病毒蛋白的毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞壞死。 2. 病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致細(xì)胞的間接損傷：其機(jī)制是：1 病毒由入侵部位擴(kuò)散至各系統(tǒng)，從而抑制機(jī)體固有免疫應(yīng)答,，包括樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)1型干擾素的應(yīng)答,；2 由于病毒感染，樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的活化受到部分抑制,，從而影響體液免疫反應(yīng),； 3 在整個(gè)感染過(guò)程中產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致免疫抑制,； 4 受感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種介質(zhì),，并通過(guò)各種途徑導(dǎo)致嚴(yán)重病變，如細(xì)胞表面表達(dá)組織因子引發(fā)播散性血管內(nèi)凝血,；細(xì)胞因子和趨化因子的釋放導(dǎo)致血管功能失調(diào),、低血壓和多臟器功能衰竭等。 二,、病理改變 除橫紋肌,、肺和骨骼之外，幾乎所有器官都可受損,。其中肝,、腎、淋巴組織的損害最為嚴(yán)重,，腦,、心、脾次之,。肝,、脾腫大，呈黑色,。肝易破碎,，切開(kāi)時(shí)有多量血液流出，呈淺黃色,。脾明顯充血,，濾泡消失，髓質(zhì)軟,，呈粥糊樣,，在紅色脾髓中可見(jiàn)大量巨噬細(xì)胞。紅髓壞死并伴淋巴組織破壞,，脾小體內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯減少,。肝細(xì)胞變性和壞死，常見(jiàn)透明變性,。庫(kù)普弗細(xì)胞 (枯否細(xì)胞) 腫脹凸出,，充滿細(xì)胞殘?jiān)图t細(xì)胞,，竇狀隙充滿細(xì)胞碎屑。門(mén)靜脈間隙內(nèi)單核細(xì)胞蓄積,，但在肝壞死達(dá)到高峰時(shí),，可見(jiàn)肝細(xì)胞再生現(xiàn)象。淋巴組織的單核細(xì)胞變形,。除了局限的出血和小動(dòng)脈內(nèi)膜炎外,，肺內(nèi)損害較少。神經(jīng)系統(tǒng)的病變主要散布在腦神經(jīng)膠質(zhì)的各種成分,，包括星狀細(xì)胞,、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞等。神經(jīng)膠質(zhì)的損害有兩種,，一是增生性,，表現(xiàn)為膠質(zhì)結(jié)節(jié)和玫瑰花狀形成。二是變性,，表現(xiàn)為核固縮和核破裂,。腦實(shí)質(zhì)中可見(jiàn)多處出血。此外,，還普遍存在腦水腫。 [臨床表現(xiàn)] 一潛伏期 一般為3～9天,，長(zhǎng)的可超過(guò)2周,。 二臨床表現(xiàn) 1. 發(fā)熱及毒血癥癥狀：起病急，發(fā)熱,，多于發(fā)病數(shù)小時(shí)后體溫迅速上升至40℃以上,，為稽留熱或弛張熱，伴有畏寒,、出汗,，持續(xù)3～4天后體溫下降，在第12～14天再次上升,。伴乏力,、全身肌肉酸痛、劇烈頭痛及表情淡漠等毒血癥癥狀,。 2. 消化系統(tǒng)表現(xiàn)：發(fā)病后第2～3天即可有惡心,、嘔吐、腹痛,、腹瀉等消化道癥狀,，嚴(yán)重者可因連續(xù)水樣便引起脫水。癥狀可持續(xù)1周,?？捎懈喂δ墚惓＜耙认傺椎取?/p> 3. 出血：發(fā)病后第4 天開(kāi)始有程度不等的出血，表現(xiàn)為皮膚,、黏膜出血,、鼻、牙齦出血,、嘔血,、便血、血尿,、陰道出血,，甚至多臟器出血。嚴(yán)重者可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血及失血性休克,。嚴(yán)重出血是本病最主要的死因,。 4. 其他：皮膚充血性皮疹是本病特異的臨床表現(xiàn)，在發(fā)病后第5～7 天開(kāi)始出現(xiàn)紅色丘疹,，從面部和臀部擴(kuò)散到四肢和軀干,，1 天后發(fā)展為融合性斑丘疹，不癢,，到第12 天消退,。可有淺表淋巴結(jié)腫大,、咽痛,、咳嗽、胸痛,；心律失常甚至心力衰竭,；少尿、無(wú)尿及腎功能衰竭,；譫妄,、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。亦有發(fā)生睪丸炎的報(bào)道,。 臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害,，病情嚴(yán)重。病程為14～16天,。多于發(fā)病后第6～9 天死亡,。 [診斷] 一、 流行病學(xué)資料 近期有疫區(qū)逗留史,，與感染者或感染動(dòng)物的接觸史,。 二、臨床表現(xiàn) 起病急,、發(fā)熱,、肌肉酸痛,、頭痛、咳嗽,、胸痛,、嘔吐、腹痛,、腹瀉,，皮下和結(jié)膜有出血點(diǎn)及其他部位出血表現(xiàn)，在軀干和肩部出現(xiàn)紫紅色的斑丘疹,，少尿,、無(wú)尿，譫妄,、昏迷等,。 三、 實(shí)驗(yàn)室檢查 1. 一般實(shí)驗(yàn)室檢查：發(fā)病早期即可檢測(cè)到蛋白尿,，轉(zhuǎn)氨酶升高,。血白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞增多,，血小板顯著減少,。 2. 抗原檢測(cè)：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA) 檢測(cè)血清中馬爾堡病毒的N蛋白抗原 (敏感度為40 ng/ml)，可用于早期診斷,。 取皮膚組織活檢,，應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)馬爾堡病毒抗原。 3．血清學(xué)檢測(cè)：應(yīng)用間接免疫熒光試驗(yàn) (IFA),、ELISA等檢測(cè)抗馬爾堡病毒IgM和IgG抗體。一般IgM抗體在發(fā)病后第7 天出現(xiàn),，持續(xù)2～3月,，單份血清IgM抗體陽(yáng)性即可診斷。檢測(cè)急性期和恢復(fù)期雙份血清IgG抗體,，滴度增高4倍以上者也可診斷,。 3．核酸檢測(cè)[LD1] ：逆轉(zhuǎn)錄PCR (reverse transcription RT-PCR) 和實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄PCR (real time reverse transcription PCR) 檢測(cè)血清中病毒RNA，可用于早期診斷,。 4．病毒分離：接種病人的血液,、咽分泌物或尿液等于Vero細(xì)胞，進(jìn)行病毒分離和鑒定,，陽(yáng)性者可以診斷,。但必須注意，馬爾堡病毒分離只能在BSL4級(jí)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行,。 四,、診斷標(biāo)準(zhǔn) 本病的診斷依據(jù)流行病學(xué)史,、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。確診依靠抗原檢測(cè),、病毒分離和病毒核酸檢測(cè)等,。對(duì)來(lái)自馬爾堡出血熱疫區(qū)或接觸過(guò)新輸入的非洲非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的人員，急驟起病,，發(fā)熱,，有全身肌肉疼痛、頭痛,、乏力等全身中毒癥狀及出血癥狀,，使用抗生素和抗瘧藥物治療效果不明顯的患者，應(yīng)高度懷疑為馬爾堡出血熱,。如發(fā)現(xiàn)馬爾堡病毒的N蛋白抗原陽(yáng)性,，病毒RNA陽(yáng)性，以及從病人的標(biāo)本中分離出病毒,，即可診斷為馬爾堡出血熱,。 五、鑒別診斷 1. 其他病毒性出血熱：1埃博拉出血熱：與馬爾堡出血熱在傳染源,、傳播途徑,、疫區(qū)分布等多方面極其相似，通常無(wú)融合性皮疹,，可通過(guò)病原學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)相鑒別,。2 腎綜合征出血熱：有鼠類接觸史，臨床上有明顯的急性腎功能衰竭表現(xiàn),?？赏ㄟ^(guò)病原學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)相鑒別。3 新疆出血熱：為自然疫源疾病,，主要分布于有硬蜱活動(dòng)的荒漠和牧場(chǎng),。發(fā)病有明顯季節(jié)性，每年4～5月為流行高峰,，患者有蜱叮咬史,。4 登革出血熱：有伊蚊叮咬史，臨床表現(xiàn)與馬爾堡出血熱相似,，可通過(guò)病原學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)相鑒別,。 2. 拉沙熱：一般起病隱匿，主要癥狀為全身不適,、發(fā)熱,、頭痛、咽喉痛,、咳嗽,、惡心,、嘔吐、腹瀉,、肌痛及胸腹痛等,；早期可見(jiàn)淋巴細(xì)胞減少，后期中性粒細(xì)胞增多,；可通過(guò)病原學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)與馬爾堡出血熱鑒別,。 2. 瘧疾：典型癥狀為間歇性寒戰(zhàn)、高熱,，繼之大汗后緩解,，血涂片可找到寄生蟲(chóng)，應(yīng)用抗瘧藥治療有效,。 3. 細(xì)菌感染：血常規(guī)檢查通常表現(xiàn)為白細(xì)胞升高,，血培養(yǎng)可幫助診斷，抗生素治療有效,。 由于馬爾堡出血熱在發(fā)病早期癥狀無(wú)特異性,，因此，應(yīng)在發(fā)病早期進(jìn)行抗原檢測(cè),、病毒分離,、核酸檢測(cè)和血清學(xué)試驗(yàn)，以便盡快作出正確診斷,。 [治療] 目前尚無(wú)特效治療藥物?，F(xiàn)有抗病毒藥物的療效有待進(jìn)一步證實(shí)。 一,、 一般支持治療 應(yīng)臥床休息,，就地隔離治療。給高熱量,、適量維生素流食或半流食,。 二、 液體療法 補(bǔ)充足夠的液體和電解質(zhì),，補(bǔ)液應(yīng)以等滲液和鹽液為主，常用的有平衡鹽液和葡萄糖鹽水等,。以保持水,、電解質(zhì)和酸堿平衡。 三,、 恢復(fù)期病人血清治療 如給早期病人注射恢復(fù)期患者的血清,，可能有效。 四,、 對(duì)癥和并發(fā)癥治療 有明顯出血者應(yīng)輸新鮮血,，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子,；血小板數(shù)明顯減少者，應(yīng)輸血小板,；對(duì)合并有彌散性血管內(nèi)凝血者,，可用肝素等抗凝藥物治療。心功能不全者應(yīng)用強(qiáng)心藥物,；腎性少尿者,，可按急性腎功能衰竭處理：限制入液量，應(yīng)用利尿劑,，保持電解質(zhì)和酸堿平衡,，必要時(shí)采取透析療法；肝功能受損者可給予保肝治療,。重癥病人可酌情應(yīng)用抗生素預(yù)防感染,。 [預(yù)后] 病死率高達(dá)20%～90%。體內(nèi)病毒量高,、肝腎等主要臟器功能損害嚴(yán)重者預(yù)后差,。 [預(yù)防] 目前尚無(wú)有效的疫苗。主要預(yù)防措施是切斷傳播途徑,、保護(hù)易感人群,。由于我國(guó)至今尚未發(fā)現(xiàn)本病，因此,，關(guān)鍵是加強(qiáng)國(guó)境衛(wèi)生檢疫和監(jiān)測(cè),，防止本病傳入我國(guó)。 一,、 依照《中華人民共和國(guó)國(guó)境衛(wèi)生檢疫法》和《中華人民共和國(guó)檢疫條例實(shí)施細(xì)則》所規(guī)定的各項(xiàng)辦法實(shí)施國(guó)境衛(wèi)生檢疫,。特別是對(duì)從疫區(qū)輸入的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物要嚴(yán)格檢疫。 二,、 盡量不要前往疫區(qū),，不要接觸可疑的感染動(dòng)物和感染者。如確需前往疫區(qū)或接觸感染動(dòng)物和感染者,，應(yīng)配備有效的個(gè)人防護(hù)設(shè)施,，并接受防護(hù)知識(shí)培訓(xùn)。 三,、 離開(kāi)疫區(qū)者在21天之內(nèi),，一旦出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)該立即就醫(yī),，并務(wù)必告訴醫(yī)生近期的疫區(qū)逗留史,。 四、 對(duì)來(lái)自疫區(qū)的人員實(shí)施相應(yīng)的檢疫措施,。對(duì)有明確暴露史的旅行者應(yīng)按接觸者對(duì)待,，實(shí)施21天的醫(yī)學(xué)觀察,，進(jìn)行留驗(yàn)處理，每日監(jiān)測(cè)體溫,。有疑似病例,，必須立即報(bào)告當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心，并在專業(yè)傳染病治療機(jī)構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)格的隔離治療,。 五,、 對(duì)可疑污染場(chǎng)所，包括可疑的人為污染場(chǎng)所,，要進(jìn)行噴灑,、噴霧或熏蒸消毒處理。常見(jiàn)消毒劑有過(guò)氧乙酸,、福爾馬林,、次氯酸等。紫外線照射可作空氣消毒,。 六,、 凡接觸感染動(dòng)物和感染者的醫(yī)務(wù)工作者及疫區(qū)工作人員，必須穿戴全套防護(hù)服進(jìn)行操作,。對(duì)所有的感染動(dòng)物和感染者的嘔吐物,、排泄物及尸體等要進(jìn)行嚴(yán)格徹底的終末消毒。 七,、 所有涉及活病毒的操作必須在BSL4級(jí)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行,。 八、 開(kāi)展各種形式的健康教育活動(dòng),，杜絕的不良的生活習(xí)俗和殯葬傳統(tǒng),，廣泛宣傳馬爾堡出血熱的防治知識(shí)，避免在發(fā)生疫情時(shí)引起不必要的社會(huì)驚恐,。 參考文獻(xiàn) 1 Drosten C, Gottig S, Schilling S, Asper M, Panning M, Schmitz H, Gunther S. 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